一家以批发为主的现代化医药股份制企业河北省大型的医药商业企业之一

一般认为，美国是世界上新药审批最严格和规范的国家。据统计，在美国，5亿美元的研发资金、15年的研发时间投入才能将一个新药从试验室走入市场。

在5000个临床前化合物中大约只有5个化合物可以进入临床试验，而这5个化合物中只有1个才能被批准用于临床治疗病人，成为真正的药物。从一个实验室发现的新化合物发展成为一个治疗疾病的药物，一般来说需要经过如下开发阶段：

一、新药的发现

确认靶点和生物标记

现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。

确定先导化合物

一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。。

构效关系研究

围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。

候选药物选定

通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。

二、临床前研究

候选药物确定后，新药研发就进入开发阶段，药物开发第一阶段的目标就是完成临床前的毒理学研究，向药监部门提交“实验用新药”申请。

化学、制造和控制

新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发，这是一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究，要求越快越好。只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。

随着项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新合成路线，开发合理生产工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求。

药代动力学

主要是了解药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄，这些数据可以指导临床研究以何种形式给药(口服、吸入、针剂)，给药频率与剂量。

安全性药理

为了证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。

毒理研究

毒理研究种类较多，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等。为了加速新药能及早验证是否有疗效，尤其是对一些抗癌药，有些耗时费钱的毒理实验(如致癌性、生殖毒性)是可容許在临床试验阶段再进行。

制剂开发

制剂开发是药物研发的一个重要环节。早期制剂研究围绕毒理学研究和一期临床时方便给药即可，目的是将候选药物尽快推向临床。而随着项目推进，给药方式和处方研究就越来越全面。

以上内容统称为临床前研究，是药物开发的第一阶段。临床前各个实验的步骤不是严格按照上述这个顺序展开，而是一个相互包容、相互协调的关系。

三、临床研究

当一个化合物通过了临床前试验后，需要向药监部门提交新药临床研究申请(IND)，以便将该化合物应用于人体试验。在美国，如果在提交申请后30天内FDA(食品药品监督管理局)没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。在中国则需要获得CFDA(国家食品药品监督管理总局)正式批准，方可进入临床。

Ⅰ期临床试验

在新药开发过程中，将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验，称之为Ⅰ期临床试验。这一阶段的临床试验一般需要征集20-100名正常和健康的志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人，但人数更少)。

在严格控制的条件下，给不同剂量(随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量也逐渐提高，并可以多剂量给药)的药物试验于健康志愿者，住院以进行24小时的密切监护。

仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的性质。同时获得其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据和资料;以及药物最高和最低剂量的信息。

Ⅱ期临床试验

为了证实药品的治疗作用的，就必须在真正的病人身上进行临床研究，即Ⅱ期临床试验。 Ⅱ期的临床试验通常需要征集100-500名相关病人进行试验，获得药物治疗有效性资料。

将试验新药给一定数量的病人志愿者，评价药物的药代动力学和排泄情况。因为药物在患病状态的人体内的作用方式与健康志愿者是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其。

Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验(根据具体目的也可以采取其他设计形式)，对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。

Ⅲ期临床试验

三期临床用药以商业化生产工艺提供临床用药。商业化生产的原料药生产工艺应该考虑以下因素：产品质量，生产安全性，生产成本，环境影响，生产的稳定性和可持续性。

Ⅲ期的临床试验通常需 1000-5000名临床和住院病人，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用关系。

该阶段试验一般将对试验药物和安慰剂(不含活性物质)或已上市药品的有关参数进行对照和双盲法试验(医生和病人都不知道自己吃的是新药、老药或安慰剂)，在更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验。

最后，根据分析，进一步评价药物的有效性和耐受性(或安全性)，决定新药是否优于或不差于市场现有的“老药”。

Ⅲ期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分，无疑是整个临床试验中最重要的一步，一般持续好几年。

四、新药申请

完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，药物的安全性和有效性得到了证明，新药持有人则可以向药监部门提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。通常一份新药申请材料可多达100000 页，甚至更多!

FDA应在6个月内审评完新药申请，但是往往不能在这么短的时间内完成。中国药监局预期缩短审批时间。

五、批准上市

新药申请一旦获得药监部门批准，该新药即可正式上市销售，供医生和病人选择。新药持有人还须定期向药监部门呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物药监部门还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。

如果能够走到这一步，暂时可以说是大功告成了。从最开始的备选化合物走到这一步的药物寥寥无几。但是批准上市了并不代表这个药物就高枕无忧了。

六、IV期临床研究

药物在大范围人群应用后，需要对其疗效和不良反应继续进行监测。药监部门要求根据这一阶段的监测结果来修订药物使用说明书。这一阶段研究还会涉及到的一些内容有：药物配伍使用的研究、药物使用禁忌。

如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应，比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的，药物还会被监管部门强制要求加注警告说明，甚至下架。如Merck的抗关节炎药物Vioxx 因增加心血管疾病风险于2004 年“主动”撤离市场。

漫长的研发历程大大提高了新药上市的门槛，而一旦新药研发成功，就可以迅速抢占市场，在为病患者带来福音的同时产生巨大的利益回报。总而言之，新药研发是一个高风险，高投入，当然也是高回报的行业。研发周期长，涉及多学科、多专业的密切配合与协调。新药研发要求新药研发机构各专业职能部门必须配套合理，各专业人员必须做好各自的本职工作，又必须注重各专业间的配合以及与药监局的及时沟通。只有这样研发历程才可以按计划有序进行。

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